ChiariGene

par APAISER

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Identification des gènes dont les mutations sont responsables de malformations de Chiari type I


LA MALFORMATION DE CHIARI 

Le terme « malformations de Chiari » regroupe un ensemble hétérogène de malformations de la jonction cranio-vertébrale caractérisées par une descente des amygdales cérébelleuses à travers le foramen magnum. La malformation de Chiari type I (CMI)  est le plus souvent en relation avec une diminution du volume de la fosse postérieure et se traduit cliniquement par un syndrome associant de façon variable : céphalées, syndrome cérébelleux, atteintes des nerfs crâniens, atteinte bulbaire.

Les formes familiales de CMI sont rares mais non exceptionnelles, puisque de larges cohortes font état de 5 à 12% de malformations touchant au moins deux membres d’une même famille. De plus, des études portant sur des jumeaux monozygotes montrent que la malformation se retrouve dans 100 % des cas chez les deux sujets. Enfin, de nombreux cas de CMI syndromiques suggèrent un lien avec des atteintes du développement osseux . Des études de liaison génétique dans les formes familiales de CMI ont mis en évidence plusieurs loci sans toutefois qu’aucun gène pathogène n’ait été identifié. 


NOTRE PROJET 

Notre hypothèse est qu’il existe des mutations géniques responsables de cet aspect de fosse postérieure « trop petite » conduisant à la malformation proprement dite. Toutefois, l’importante hétérogénéité clinique, et probablement génétique, n’a pas permis aux études antérieures leur identification. En réduisant cette hétérogénéité, les cas familiaux offrent l’avantage de pouvoir plus facilement identifier les mutations pathogènes. Ces mutations peuvent ensuite être testées dans des cas sporadiques de malformation. 

Les techniques récentes de la génomique et notamment le séquençage de l’exome entier n’ont été à ce jour été appliquées que dans une seule étude de cas familiaux de CMI . Seules des études de liaison génétique ont permis de mettre en évidence des co-ségrégations sans pour autant identifier de mutations pathogènes, à cause des  effectifs relativement faibles et à la probable hétérogénéité génétique de la maladie. 

Notre objectif est d’appliquer cette méthode récente à un domaine encore peu exploré, celui des malformations de la charnière cranio-vertébrale, rares mais pourvoyeuses de déficits neurologiques invalidants. Cette recherche bénéficiera du recrutement exceptionnel du Centre de Référence des Maladies Rares (CRMR). Les résultats de cette étude éclaireront ainsi, au-delà des malformations de Chiari, l’ensemble des anomalies de développement de cette région anatomiquement et embryologiquement complexe.

LE  PLAN MEDICAL 

1/ Sélection (Pre-Inclusion) : 
 - Sélection des cas index (recherche via la base de données du CRMR et des centres d’inclusion)
 - Sélection des cas apparentés 

2/  Visite d’inclusion (en hôpital de jour à Bicêtre chaque fois que possible) :
  - Consultation avec le neurochirurgien
  - Consultation avec le généticien
  - Si besoin, réalisation d’une IRM cérébrale et médullaire complémentaire
  - Signature du consentement et réalisation du prélèvement sanguin 

3/ Analyse génétique des cas familiaux (en collaboration avec le laboratoire de P. DeMarco de l’institut Gaslini à Gênes, Italie) : 
  - Extraction d’ADN à partir d’une prise de sang
  - Séquençage de l’exome entier 
  - Analyse bio-informatique des données et sélection des variants potentiellement pathogéniques 
  - Validation par séquençage Sanger des variants sélectionnés par l’analyse bio-informatique et analyse de ségrégation intra-familiale des variants

LE COUT DE CETTE RECHERCHE 

Aujourd'hui, ils nous a été impossible d'obtenir des financements publics ou européens pour permettre cette recherche. 

En réduisant  les coûts, en particulier grâce à un partenariat  avec le laboratoire de P. De Marco de l’institut Gaslini à Gênes, Italie
et la participation à coût zéro de l'attaché de recherche clinique du Centre de Référence Maladies Rares du Kremlin Bicêtre, voici comment sont répartis les dépenses de l'étude 




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